L’empagliflozine réduit significativement la mortalité chez les patients diabétiques de type 2

Les objectifs d’EMPA-REG OUTCOME™ étaient d’évaluer la sécurité (morbimortalité) cardiovasculaire d’EMPA (à deux doses : 10 mg [EMPA-10] et 25 mg [EMPA-25], en prise unique journalière) versus placebo, en ajout aux traitements habituels du diabète chez des patients DT2 adultes, ayant une HbA1c ≥ 7,0 % et ≤ 10 %, et à haut risque CV. Le critère de jugement primaire est la survenue du 1er événement CV grave (MACE : décès de cause CV, infarctus du myocarde [IDM] ou accident vasculaire cérébral [AVC] non mortel) ; le critère de jugement secondaire principal comporte les MACE + les hospitalisations pour angor instable ; les autres critères secondaires préspécifiés incluent chaque événement du MACE, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et la mortalité toutes causes ; enfin, l’analyse de sécurité porte sur les différents événements indésirables (EI). L’essai devait se terminer lorsque 691 événements adjudiqués constituant le critère de jugement primaire (MACE-3 items) seraient survenus. La durée moyenne de traitement a été de 2,6 ans, avec une durée d’observation moyenne de 3,2 ans, incluant le suivi de quelques mois post-essai. Une population à très haut risque Au total, 7 020 patients DT2 ont été inclus par 590 sites de 42 pays (41 % en Europe, dont la France) et ont reçu au moins une dose de traitement, placebo (n = 2 333), EMPA-10 (n = 2 345) ou EMPA-25 (n = 2 342). Les données des groupes EMPA-10 et EMPA-25 ont été regroupées pour l’analyse principale. Les principales caractéristiques de la population incluse (71,5 % d’hommes) étaient, en moyenne, âge : 63 ans, indice de masse corporelle (IMC) : 30,6 kg/m2, pression artérielle (PA) : 135/77 mmHg, LDL-cholestérol : 0,86 g/l, HDLcholestérol : 0,44 g/l ; l’ancienneté du diabète était > 10 ans pour 57 % des patients. Plus de 99 % avaient des antécédents CV (maladie coronaire 75,6 %, IDM 46,6 %, AVC 23,3 %, insuffisance cardiaque 10,1 %). Ces patients recevaient par ailleurs des traitements conformes aux recommandations pour la prévention CV secondaire. À noter que 25,9 % des patients étaient atteints d’une maladie rénale chronique (MRC) modérée (DFGe : 30 à < 60 ml/min/1,73 m2), une MRC sévère était un critère de non-inclusion. Les traitements du diabète en cours consistaient en monothérapie (29,5 % des cas) ou bithérapie, soit metformine (74,0 %), sulfonylurées/glinides (42,8 %), i-DPP-4 (11,4 %), glitazones (4,3 %), GLP1-RA (2,8 %) ; une proportion importante de patients étaient sous insuline : 48,2 % (dose moyenne : environ 65 U/j). L’HbA1c moyenne à l’entrée était de 8,07 %. Des résultats impressionnants Au total, 6 794 (96,8 %) patients ont terminé l’essai ou sont décédés. Le critère de jugement principal est survenu chez 490 patients des groupes EMPA et 282 patients du groupe placebo, soit une réduction de risque de -14 % en faveur de EMPA (HR = 0,86 ; 0,74-0,99 ; p < 0,001 pour la non-infériorité, p = 0,0382 pour la supériorité EMPA versus placebo). Une réduction du risque de -11 % en faveur de EMPA (HR = 0,89 ; 0,78-1,01 ; significative pour la non-infériorité [p < 0,001], mais non significative pour la supériorité [p = 0,08] versus Pbo) est observée pour le critère principal secondaire. Il a été observé une réduction très significative du risque de décès de causes cardiovasculaires, de - 38 % (p < 0,0001), ainsi qu’une réduction du risque de décès toutes causes de -32 %, significative en faveur de EMPA (p < 0,0001 versus Pbo) et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque de -35 %, significative en faveur de EMPA (p = 0,0017). En revanche, les patients traités par empagliflozine n’ont pas bénéficié d’une réduction du risque significative d’IDM non mortel (4,5 % des patients des groupes EMPA vs 5,2 % du groupe placebo). Un AVC non mortel est survenu chez 150 (3,2 %) patients des groupes EMPA et 60 (2,6 %) du groupe Pbo (HR = 1,24 ; 0,92-1,67 ; p = 0,16). Toutefois, cette différence serait essentiellement due aux AVC survenus plus de 30 jours après l’arrêt du traitement, durant la période d’observation post-essai ; en limitant l’analyse à ceux survenus sous traitement, le HR = 1,04 (3,1 % sous EMPA, 2,9 % sous Pbo), p = 0,7849. Le traitement antidiabétique initial ne devait pas être modifié durant les 12 premières semaines. De ce fait, en comparaison au groupe Pbo, l’HbA1c moyenne a diminué durant cette période dans les groupes EMPA (à S12, EMPA-10 : -0,54 %, EMPA-25 : -0,60 %), puis la différence s’est progressivement réduite avec les ajustements thérapeutiques permis (notamment une forte augmentation de l’ajout d’insuline dans le groupe placebo, +11,5 % versus +5,8 % dans les groupes EMPA), mais restant inférieure dans les groupes EMPA (à S206, HbA1c ajusté = 7,81 % pour EMPA versus 8,16 % pour le groupe Pbo, une différence absolue de - 0,24 % [EMPA-10] et -0,36 % [EMPA-25]). En comparaison au placebo, l’EMPA était associée à des modifications modérées, non significatives : baisse de poids, diminution du tour de taille, de l’uricémie, de la PA systolique et diastolique sans augmentation de la fréquence cardiaque, faible augmentation du LDL-cholestérol et du HDL-cholestérol. Pas de modifications des électrolytes sanguins. Pas d’effets indésirables inattendus Comme attendu, les infections du tractus urinaire ont été plus fréquentes chez les femmes, tout comme les infections génitales, plus fréquentes dans les groupes EMPA (femmes : 2,6 %, 9,2 %, et 10,8 %, respectivement ; hommes : 1,5 %, 5,4 %, et 4,6 %, respectivement), sans augmentation de fréquence dans le temps. Il n’a pas été noté de différence significative entre les groupes concernant les effets indésirables sévères, en particulier les événements hypoglycémiques ou les événements compatibles avec une déplétion volumique. Les acidocétoses diabétiques ont été très rares, environ 0,1 % dans chaque groupe (Pbo : 1 cas ; EMPA-10 : 3 cas ; EMPA-25 : 1 cas). Il en était de même pour les fractures osseuses, sans différences entre groupes : Pbo : 91 cas (3,9 %) ; EMPA-10 : 92 cas (3,9 %) ; EMPA-25 : 87 cas (3,7 %). Après l’euphorie des résultats sur la mortalité La présentation des courbes de survie pour la mortalité toutes causes et de causes cardiovasculaires a été ponctuée de salves d’applaudissements. Ces résultats, observés pour la première fois avec un traitement du diabète, sont particulièrement impressionnants. Ainsi, il a été calculé que le nombre de patients à traiter par EMPA pendant 3 ans pour prévenir un décès était de 39 (41 dans le groupe EMPA-10, et 38 dans le groupe EMPA-25) et de même, de 22 pour prévenir un décès cardiovasculaire et de 14 pour prévenir une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, au prix, toutefois, de 53 infections génitales supplémentaires. Mais, comme l’a souligné H.C. Gerstein (Canada) en charge de commenter ces résultats, ils ouvrent la voie à des questions qui vont nécessiter des analyses et des études complémentaires et alimenter de nombreux débats.