Diabète et risque cardiovasculaire : de la réalité à la pratique

Contrôler la glycémie : les études sont-elles bien adaptées ? Les patients diabétiques paient un lourd tribut aux maladies cardiovasculaires au sens large du terme. Ce point n’est certes pas contestable et justifie à lui seul les essais d’intervention réalisés dans cette population à risque élevé, et probablement aussi les essais de non-infériorité entrepris pour vérifier la sécurité cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques. Il faut toutefois reconnaître les faiblesses de ces essais, réalisés sur de courtes durées, ne permettant donc pas d’évaluer les risques et bénéfices à long terme des thérapeutiques, chez des patients ayant un diabète évolué et par conséquent une maladie vasculaire avérée. Le suivi à long terme des patients des études UKPDS et VADT fournit un argument en faveur d’études de longue durée. Que peut-on réellement attendre du strict contrôle glycémique chez un patient diabétique ancien, dont tous les facteurs de risque sont par ailleurs bien contrôlés ? On peut aussi déplorer l’absence de comparaison directe entre les produits et une définition relativement étroite des critères de risque cardiovasculaire. Ainsi, dans les essais cliniques d’intervention, les critères d’évaluation sont généralement limités aux infarctus du myocarde et aux accidents vasculaires cérébraux, dont l’incidence a largement régressé depuis quelques décennies. Ne faudrait-il pas en outre adapter les critères d’évaluation des thérapeutiques dans le diabète à l’incidence réelle des diverses manifestations cardiovasculaires aiguës et chroniques observées chez le diabétique ? C’est une des questions posées par L. Ryden, qui s’appuie sur une étude récente (Shah AD et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 ; 3 : 105-13). Dans cette étude de cohorte rassemblant près de 2 millions de patients, dont 1,8 % souffraient de diabète, suivis pendant 5,5 ans en durée médiane, 17,9 % des patients diabétiques ont eu un premier événement cardiovasculaire. Les artériopathies périphériques viennent en tête (16,2 %), suivies de l’insuffisance cardiaque (14,1 %). Le diabète de type 2 a été corrélé avec les artériopathies périphériques (HR = 2,98), les AVC ischémiques, l’angor stable, l’insuffisance cardiaque et l’infarctus du myocarde non fatal. Contrôler le cholestérol : une valeur cible encore plus basse ? Le diabète de type 2 est associé à une dyslipidémie assez particulière, impliquant des modifications qualitatives et quantitatives des lipoprotéines. L’augmentation des concentrations de chylomicrons, consécutive à une augmentation de leur production et à une diminution de leur catabolisme va de pair avec une hypertriglycéridémie, une augmentation de la production des VLDL et une diminution des HDL. Les concentrations de LDL sont relativement inchangées mais ces particules sont de plus petite taille, oxydées et glyquées, d’où une diminution de leur catabolisme qui favorise leur dépôt dans les parois des vaisseaux. Le choix des LDL comme cible est corroboré à la fois par les études génétiques et par les essais cliniques. Pour rappel, dans la métaanalyse de CTT, chaque réduction de 1 mmol du LDL-C s’accompagne d’une réduction de 23 % des événements cardiovasculaires majeurs (ECVM). Chez le diabétique, l’étude CARDS en prévention primaire a montré une réduction significative de 37 % des ECVM grâce à l’administration d’atorvastatine 10 mg vs placebo. En prévention secondaire, une réduction de 25 % des ECVM a été observée dans le sous-groupe des diabétiques inclus dans l’étude TNT traités par la forte dose de statines (80 mg) qui a permis d’abaisser le LDL-C à 0,77 g/l en moyenne. Reste à définir la valeur cible de LDL à atteindre. Une récente métaanalyse ayant réuni les données de plus de 38 000 patients, dont 11,9 % diabétiques, suggère que des taux encore plus bas, < 0,5 g/l pourraient procurer une meilleure protection cardiovasculaire (Boekholdt SM et al. J Am Coll Cardiol 2014 ; 54 : 485-94) : en prenant comme référence les patents dont les LDL sont > 1,75 g/l, on observe une diminution de 44 % des ECV chez les patients ayant un taux de LDL entre 0,7 et 1 g/l ; en deçà, la réduction des événements est encore plus prononcée, atteignant 56 %. Aujourd’hui deux valeurs cibles de LDL-C sont recommandées chez les diabétiques (ESC/EASD) : < 0,7 g/l en cas de très haut risque (antécédents cardiovasculaires ou ≥ 1 facteur de risque) ou diminution de ≥ 50 % si cet objectif ne peut pas être atteint ; < 1 g/l chez les diabétiques à haut risque. Ces recommandations pourraient être revues à la baisse, au vu des résultats de la métaanalyse précitée et de l’étude IMPROVE-IT. Mais en vie réelle, les objectifs sont rarement atteints : 43 % des diabétiques de l’étude DYSIS ne sont pas à la cible < 1 g/l (Leiter LA et al. Diabet Med 2011 ; 38 : 1 343-51) ; dans l’enquête Euroaspire II 2006-2007 sur plus de 6 500 patients, 79 % des diabétiques recevaient une statine et seulement 53 % étaient à la cible < 1 g/l (Eur J Prev Cardiol 2015 ; 22 : 753-61). Les raisons en sont multiples : outre la méconnaissance des cibles recommandées, l’utilisation de doses insuffisantes de statines, la peur des effets secondaires, l’inertie thérapeutique, l’incapacité à atteindre la cible dans le cas des hypercholestérolémies familiales. Après les déconvenues des essais ayant évalué la niacine et les fibrates qui n’ont pas réussi à faire la preuve d’un bénéfice cardiovasculaire, l’ézétimibe a tenu ses promesses. La classe des inhibiteurs de PCSK9 ouvre d’autres perspectives. Ainsi, l’alirocumab associé aux statines à la dose maximale tolérée a permis une diminution du LDL-C de 60 % chez les patients diabétiques inclus dans l’essai ODYSSEY Long Term, une réduction équivalente à celle obtenue chez les nondiabétiques (Robinson JG. N Engl J Med 2015 ; 372 : 1 489-99). D’après L. Ryden et B. Cariou Symposium Sanofi, EASD 2015, Stockholm