Le premier agoniste du GLP1 hebdomadaire enfin disponible

La vraie nouveauté est la mise à disposition de molécules d’a-GLP1 d’administration hebdomadaire. Le premier disponible en France sera l’exénatide hebdomadaire (Byduréon®), dont la galénique diffère de celle de l’exénatide. La technologie utilisée pour prolonger l’action de la molécule est celle des microsphères, permettant d’encapsuler la molécule dans un polymère biodégradable, méthode pharmacologique déjà éprouvée. Après l’injection, au contact du tissu sous-cutané se produit une hydratation progressive des microsphères et un relargage des molécules d’exénatide. Cette forme galénique est donc basée sur la constitution d’un dépôt sous-cutané. En termes de pharmacocinétique, il faut 6 injections pour parvenir au plateau d’efficacité et le même délai pour revenir à l’état de base à l’arrêt des injections. Aucune titration n’est nécessaire. Une évaluation extensive L’exénatide hebdomadaire a été évalué dans le programme DURATION. Les patients inclus étaient pour la plupart en échec de monoou bithérapie orale et évalués versus comparateur actif (gliptine, thiazolidinedione, glargine, exénatide 2 x/j et liraglutide). Sous Byduréon®, l’HbA1c baisse de 1,2 à 1,3 %, ce qui est significativement supérieur à la réduction obtenue sous comparateurs par voie orale et à celle obtenue chez les patients traités par exénatide 2 x/j ou par glargine. En revanche, la non-infériorité vis-à-vis du liraglutide n’est pas validée. Le pourcentage de sujets ayant atteint une HbA1c < 7 % sous Byduréon® est de l’ordre de 55 à 77 %. Le profil glycémique obtenu sous exénatide hebdomadaire diffère de celui sous exénatide 2 x/j, caractérisé par un écrêtement des pics postprandiaux : efficacité meilleure sur la glycémie à jeun et contrôle moins marqué des phases postprandiales. Les analogues d’action prolongée, en particulier l’exénatide hebdomadaire et le dulaglutide ont une action plus marquée sur la baisse d’HbA1c que celle des agonistes prandiaux. La réduction pondérale varie de 1 à 4 kg dans les différentes études du programme DURATION. Comparativement à la glargine dans DURATION-3, près de 80 % des sujets traités par exénatide hebdomadaire ont perdu du poids, parfois à un degré très important. Une phase d’extension a été réalisée pour DURATION-3 en maintenant les patients dans leur groupe de randomisation initial : l’écart s’est maintenu en faveur de l’exénatide hebdomadaire avec une différence de près de 5 kg de poids entre les deux groupes. Tolérance digestive améliorée versus exénatide 2 x/j Pour évaluer les risques d’hypoglycémie sous traitement, les patients ont été séparés selon la prise ou non d’un sulfamide en association. Sans surprise, l’insuline glargine a été associée à un sur-risque d’hypoglycémie comparativement à l’a-GLP1, mais ce sur-risque est également retrouvé chez les patients prenant un sulfamide associé. Les effets indésirables les plus fréquents sont d’ordre gastro-intestinal, ce qui était attendu. Toutefois, la tolérance digestive est améliorée comparativement aux molécules d’action courte. Dans les études face-à-face, la fréquence des nausées sous exénatide 2 x/j est de 35 %, et de 14 % seulement avec l’exénatide hebdomadaire. À noter que des nodules au site d’injection ont été déclarés dans 7 % des cas. Ces réactions cutanées sont souvent modérées et doivent être différenciées de réactions inflammatoires, type prurit ou érythème, à la molécule. Les nodules disparaissent en quelques jours à semaines ; certains peuvent être plus visibles, voire former des plaques érythémateuses. En raison de l’homologie de la molécule d’exénatide avec le GLP1 natif, se repose la question de son immunogénicité éventuelle. Un patient sur 2 présente des anticorps dosables, majoritairement à des titres peu élevés. Ces anticorps n’interfèrent pas avec l’efficacité du traitement. En revanche, cette immunogénicité n’est peut-être pas sans rapport avec les réactions cutanées, dans la mesure où les réactions de prurit et d’érythème aux sites d’injection sont plus fréquentes chez les patients ayant des taux d’anticorps à des titres élevés. Toutefois, aucune donnée ne suggère un effet potentiellement plus inquiétant à long terme. La sécurité pancréatique a aussi été évaluée dans le programme DURATION : seuls 2 cas de pancréatite sont survenus sous exénatide et l’incidence est équivalente à celle observée sous des comparateurs. Une surveillance particulière des enzymes pancréatiques est donc inutile sous traitement. La tolérance à très long terme peut être approchée grâce à l’extension de l’étude DURATION 1 à 6 ans : aucun sur-risque particulier n’est apparu ; les nausées et les réactions au site d’injection ont tendance à s’améliorer avec le temps. Dans les 4 à 5 ans à venir, les grandes études de morbi-mortalité des a-GLP1 vont apporter une foule d’informations sur la tolérance de ces agents antidiabétiques. Parmi ces grandes études, EXSEL concerne plus spécifiquement l’exénatide hebdomadaire et inclut près de 14 000 patients diabétiques suivis pendant 5 ans. En pratique, Bydureon® est indiqué chez les patients diabétiques de type 2 non contrôlés sous monoou bithérapie orale (metformine seule ou sulfamide ou leur association). Il sera intéressant d’évaluer en pratique le progrès apporté par les formes prolongées d’a-GLP1 en termes d’acceptation du traitement injectable et de qualité de vie pour les patients. D’après P. Gourdy, lors d’un symposium AstraZeneca : « Agonistes du récepteur du GLP1 : l’expérience d’une nouvelle dimension » Congrès de la SFD, Bordeaux, 24-27 mars 2015