Cardioprotection chez le diabétique de type 2 : un nouvel enjeu ?

Au-delà des statines… le risque résiduel  Les statines sont efficaces chez le diabétique en diminuant le LDL-cholestérol. Toutefois, un risque persiste malgré la réduction du LDL-C, car les statines ne contrôlent pas les anomalies spécifiques du diabète (hypertriglycéridémie, HDL bas, LDL petites et denses). Il faudra donc développer des stratégies thérapeutiques ciblant le risque résiduel. Les fibrates disposent d’un faible niveau de preuve, bien qu’une réduction significative des événements cardiovasculaires ait été mise en évidence dans une métaanalyse. Pour l’heure, les études réalisées avec l’acide nicotinique sont négatives, l’utilisation des oméga-3 ne repose sur aucune preuve solide, et il faudra attendre les résultats des études réalisées avec les inhibiteurs CETP pour conclure. Restait la pioglitazone, qui avait montré un effet intéressant avec une diminution des événements cardiovasculaires dans l’étude Proactiv, avant son retrait du marché français. Sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques  La metformine est créditée d’un effet bénéfique sur le plan cardiovasculaire sur la foi de plusieurs essais, tels UKPDS avec une réduction de 27 % du risque, du registre REACH chez des patients à très haut risque cardiovasculaire (réduction de 24 % du risque) et d’une métaanalyse des essais publiés qui retrouve une réduction non significative de 10 % du risque d’infarctus myocardique et de 24 % des accidents vasculaires cérébraux. L’essai METHOD, une étude randomisée en groupes parallèles comparant metformine versus placebo chez 4 000 diabétiques ayant un antécédent athérothrombotique devrait apporter des éléments de preuve plus solides.  La sécurité des sulfamides est probable si l’on se réfère à l’étude UKPDS. Cependant, l’étude des médecins généralistes britanniques comparant différents antidiabétiques oraux montre un léger surrisque des sulfamides ; en outre, chez les patients en postinfarctus issus de l’étude FAST-MI, une augmentation du risque a été observée avec les sulfamides de 1re génération.  Les glinides ont été évalués dans le cadre de l’étude Navigator chez les sujets prédiabétiques à haut risque, sans bénéfice net du point de vue cardiovasculaire.  Quant à l’acarbose, on peut espérer un bénéfice cardiovasculaire sur la base de l’étude Stop-NIDDM, qui a montré chez des sujets prédiabétiques une diminution de moitié environ des infarctus myocardiques en analyse post-hoc, résultat conforté par ceux d’une métaanalyse, et qui pourrait être confirmé par l’étude ACE. Enfin, les insulines ont globalement un effet neutre sur le plan cardiovasculaire.    Sécurité cardiovasculaire : bientôt des preuves Depuis le retrait de la rosiglitazone motivé par une augmentation des événements cardiovasculaires, chaque nouvelle thérapeutique doit faire la preuve de son innocuité dans le cadre d’une étude de morbimortalité cardiovasculaire spécifique.  Ces études concernent au premier chef les agonistes du GLP- 1 et les inhibiteurs de DPP-4. Parmi les premiers, l’exénatide ne sera pas soumis à l’obligation d’un essai spécifique en raison de la démonstration d’une diminution du risque cardiovasculaire d’environ 30 % (0,38-1,31). La majorité des essais des agonistes du GLP-1 versus comparateur sont en faveur d’une neutralité cardiovasculaire et d’une nette réduction du risque d’événements versus placebo. Les résultats des études en cours avec le lixisénatide, le liraglutide et l’exénatide hebdomadaire (ELIXA, LEADER et EXSEL, respectivement) seront connus dans les années à venir.  Les études réalisées avec les inhibiteurs de DPP-4 augurent d’une réduction des événements cardiovasculaires, sans signal de risque particulier. Parmi les différentes études spécifiques, TECOS, EXAMINE, CAROLINA et SAVOR, les résultats de cette dernière, qui évalue la saxagliptine chez 16 500 diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire, devraient être annoncés à l’automne 2013. Des effets spécifiques des médicaments incrétines ?  De nombreux travaux se sont intéressés aux mécanismes susceptibles de sous-tendre les effets bénéfiques des médicaments à effet incrétine, comme le suggère la réduction du risque objectivée dans les métaanalyses. Ces bénéfices pourraient être médiés par le récepteur du GLP-1, qui est présent dans de nombreux organes, en particulier le cœur et le système artériel. Des études ont ainsi montré une amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire chez des malades insuffisants cardiaques, diabétiques ou non, après administration d’agoniste du GLP-1. Il est possible que l’effet bénéfique passe par d’autres intermédiaires que le récepteur du GLP-1, impliquant le NO, plusieurs voies de signalisation, l’inflammation… Expérimentalement, un analogue du GLP-1 a montré un effet de réduction du volume de l’athérome, possiblement lié à une diminution de la migration des macrophages, et une diminution du développement de la musculaire lisse artérielle. S’y ajoutent un effet vasodilatateur avec réduction de la pression artérielle, et une amélioration du métabolisme postprandial (diminution des triglycérides et des chylomicron remnants).  Reste à savoir si l’effet incrétine n’est dû qu’à l’action du GLP-1 ou si l’effet des inhibiteurs de DPP-4 pourrait être indépendant de ce dernier. On sait, en effet, que cette enzyme est exprimée dans de nombreux tissus (macrophages, lymphocytes, intestin, etc.) et qu’elle intervient pour réguler l’immunité, l’inflammation, les neuropeptides, etc. Certaines études expérimentales ont mis en évidence des effets des inhibiteurs de DPP-4 sur le développement de l’athérome et l’inflammation, qui paraissent spécifiques de cette classe thérapeutique. Par ailleurs, la DPP-4 est impliquée dans la production des progéniteurs endothéliaux et interviendrait dans les processus de réparation tissulaire. Autant de mécanismes pouvant sous-tendre les bénéfices cardiovasculaires potentiels des médicaments à effet incrétine, qu’il conviendra d’explorer plus avant. Au total  À elle seule, la baisse de la glycémie parvient difficilement à montrer sa capacité à réduire les complications cardiovasculaires du diabète. Aujourd’hui les nouveaux antidiabétiques sont confrontés à un double défi : démontrer l’absence d’effets secondaires et l’absence de risque en termes de morbimortalité cardiovasculaire, ces deux critères surpassant les bénéfices en termes de baisse de la glycémie, et ce, bien que leur effet sur le risque de complications microvasculaires soit indéniable.   Symposium Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca « Cardioprotection dans le diabète de type 2 », avec la participation de J. Bringer (Montpellier), B. Vergès (Dijon), R. Roussel (Paris) et M. Krempf (Nantes).