Trois ans après la polémique insuline-cancer : où en sommes-nous ?

La deuxième partie de la polémique, lancée par Hemkens(1), portait sur le type d’insuline utilisée, la glargine étant clairement mise en cause. Bien que la majorité des autres études aient démontré que la glargine n’avait pas de responsabilité spécifique, il fallut attendre la présentation des résultats de l’étude ORIGIN au congrès de l’American Diabetes Association (ADA) à Philadelphie au mois de juin 2012 et la publication de ces mêmes résultats dans le New England Journal of Medicine pour que la glargine soit totalement innocentée(6).  Beaucoup de bruit pour pas grand-chose, pour paraphraser la célèbre formule énoncée par Shakespeare : « Much ado about nothing.» Le calme semblait donc revenu pour la glargine mais aussi pour les autres insulines. Ce repos n’a été que de courte durée puisqu’une étude épidémiologique très récente vient relancer le débat sur les risques de cancer dans le diabète de type 2 traité par insuline quelle qu’en soit la nature(7).  Dans cette mise au point, les problèmes suivants seront abordés :  - que nous apportent les données physiologiques et les études in vitro ?  - l’exposition globale à l’insuline qui inclut à la fois la durée et l’intensité du traitement est-elle le facteur qui pose problème ? Données physiologiques et études in vitro Les effets de l’insuline sont doubles : métaboliques et mitogènes. Sans entrer dans les détails, l’insuline exerce son action métabolique en se fixant sur ses récepteurs spécifiques qui sont secondairement activés pour permettre la pénétration et la métabolisation du glucose à l’intérieur des cellules. Cette voie comporte plusieurs étapes qui passent par l’autophosphorylation de plusieurs substrats (insulin receptor substrates ou IRS) et par l’activation de la phospho-inositol-3 kinase(8).  À côté de cette voie, l’insuline, toujours par le biais de son récepteur spécifique, peut activer une voie parallèle : voie de la MAP kinase (mitogen-activated protein kinase)(8). Comme son nom l’indique, l’activation de cette voie stimule la mitogenèse. Cette dernière peut également être activée par la fixation de l’insuline sur les récepteurs de l’IGF-1. En effet, les récepteurs de l’insuline et de l’IGF-1 dérivent d’un ancêtre commun. Bien que ces deux récepteurs se soient séparés relativement tôt dans l’évolution des vertébrés, l’insuline reste capable de se fixer sur le récepteur de l’IGF-1, même si son affinité pour ce récepteur est 1 000 fois inférieure à celle qu’elle a pour son propre récepteur. Ce mode d’action est représenté de manière schématique sur la figure 1. Figure 1. Effets métaboliques et mitogènes de l’insuline. Les effets métaboliques, dont le plus représentatif est la métabolisation du glucose, sont sous la dépendance exclusive des récepteurs insuliniques. Les effets mitogènes passent à la fois par le récepteur de l’IGF-1 (Insulin Growth Factor- 1) et par le récepteur de l’insuline.   En résumé, l’insuline est une hormone qui exerce des effets « mitogènes » qu’il ne faut pas confondre avec des effets « mutagènes ».    En effet, l’insuline peut faciliter la croissance d’un cancer préexistant et silencieux, mais elle est incapable de transformer des cellules normales en cellules cancéreuses. Compte tenu de ces propriétés, de nombreuses études in vitro ont été réalisées pour tester les effets mitogènes et métaboliques des différentes préparations commerciales d’insuline. Dans l’étude publiée en 2000 par Kurtzhals (tableau)(9), il apparaît que les analogues rapides (insuline Aspart et Lispro) ont globalement le même effet métabolique et mitogène que l’insuline humaine normale. Pour la glargine, l’effet mitogène est en apparence 7 à 8 fois plus élevé que celui de l’insuline humaine (tableau)(9).    Toutefois cette dernière observation, en apparence très défavorable à l’insuline glargine, ne résiste pas aux arguments qui ont été fournis ultérieurement par Sommerfield(10) et Bolli(11,12). L’insuline glargine est caractérisée par l’élongation de la chaîne B de l’insuline (30 acides aminés) grâce à 2 résidus arginine situés en position B31 et B32 à l’extrémité carboxyl terminale de cette chaîne B (figure 2)(10). Elle est rapidement métabolisée dès son injection dans le tissu cellulaire sous-cutané pour donner en premier lieu un métabolite dit «intermédiaire », qui a perdu le résidu arginine en B32, puis 2 métabolites terminaux (M1 et M2)(10,11) (figure 2). Le métabolite M1 (figure 3), qui représente plus de 90 % de la forme circulante et active de la glargine(12), est obtenu par perte du résidu arginine situé en position B31. Ce métabolite M1 est très proche de l’insuline humaine. En effet, il n’en diffère que par la présence d’un résidu glycine qui remplace l’asparagine en position A21 (figure 2). Le métabolite M2 est obtenu ultérieurement par la perte de la thréonine en position B30 (figure 2). Quoi qu’il en soit, c’est le métabolite M1 qui exerce les effets métaboliques et mitogènes de l’insuline glargine.    Figure 2. Structure de l’insuline glargine et de ses métabolites. La métabolisation se fait par perte progressive de l’arginine en position B32 (métabolite intermédiaire), puis de l’arginine en position B31 (métabolite M1) et finalement de la thréonine en position B30 (métabolite M2). À partir du métabolite M1, la structure protéique est quasiment identique à celle de l’insuline humaine native en dehors de la glycine qui remplace l’asparagine en position A21.  Figure 3. Représentation schématique de la dégradation de la glargine après injection dans le tissu cellulaire sous-cutané. Plus de 90 % de la glargine est transformée en métabolite M1, qui est la forme active de la glargine et qui a une structure très proche de l’insuline humaine après perte des résidus arginine en positions B31 et B32.    C’est pour cette raison qu’il était capital de tester et de comparer le pouvoir mitogène de la glargine intacte et de ses métabolites M1 et M2. Cela a été réalisé en établissant des courbes doses-réponses obtenues in vitro lors de la stimulation de l’incorporation de la thymidine radioactive dans les cellules néoplasiques (Saos2) en culture(10). La glargine intacte a effectivement un effet mitogène plus élevé que celui de l’insuline humaine : déplacement de la courbe vers la gauche par rapport à l’insuline humaine, ce qui signifie que le pouvoir mitogène apparaît pour des concentrations d’insuline plus faibles (figure 4). En revanche, les métabolites actifs (M1 et M2) ont des courbes doses-réponses identiques à celles de l’insuline humaine, ce qui n’a rien de surprenant dans la mesure où leurs structures chimiques, en particulier celle du métabolite M1, sont très voisines de celle de l’insuline humaine native(10,11). À partir de ces études, on aurait pu anticiper et prévoir que l’insuline glargine après injection sous-cutanée chez l’homme n’avait pas d’effet mitogène supérieur à celui de l’insuline humaine.    Figure 4. Courbes doses-réponses pour la stimulation de l’incorporation de la thymidine radioactive dans les cellules Saos2 en culture. Les insulinémies habituellement obtenues en thérapeutique humaine avec la glargine (10-10 mol/l), soit 100 pmoles/l) sont indiquées par la zone encadrée par les 2 limites verticales en pointillées. Pour ces concentrations, l’incorporation de la thymidine (carré bleu-vert) n’est pas stimulée de manière significative. De plus, la courbe dose-réponse pour le métabolite actif (M1) est complètement superposable à celle de l’insuline humaine (courbe jaune) ; (d’après Sommerfeld MR et al.10).    Dans ces conditions, pourquoi avoir réalisé des études onéreuses, qu’il s’agisse d’études épidémiologiques ou de suivi de cohortes ? Tout simplement parce que les tests in vitro(10) et les études de dégradation de l’insuline chez l’homme(11,12) n’ont été réalisées et publiées que dans la période située entre 2010 et 2012, c’est-à-dire 1 à 2 ans après l’étude de Hemkens. La publication plus précoce de ces études aurait certainement permis d’éviter beaucoup de gaspillages en salive, en encre et en frais inutiles. L’exposition globale à l’insuline est-elle le problème ? L’exposition globale à l’insuline est fonction de 2 variables : les doses d’insuline utilisées et la durée du traitement. De nos jours, les doses ne cessent d’augmenter, car les diabétiques de type 2 insulinés sont très souvent en surcharge pondérale et insulinorésistants. Aujourd’hui et surtout demain, la durée des traitements insuliniques est, et sera, de plus en plus longue dans la mesure où les traitements insuliniques chez les diabétiques de type 2 sont mis en route de plus en plus tôt et où l’espérance de vie des diabétiques est de plus en plus longue.  Avant d’envisager les relations possibles entre exposition globale à l’insuline et risque de cancer, il convient de rappeler que l’insuline est une hormone « plurielle » qui exerce des effets « singuliers » avec souvent une action « bimodale ». Les effets pluriels de l’insuline (sur les métabolismes des glucides et des lipides) et ses effets pléiotropes(13,14), anti-inflammatoires, antithrombotiques et antistress oxydant, sont évidents quand on sait qu’elle régule l’expression de plus de 600 gènes. Pour les effets singuliers, prenons pour premier exemple l’action bimodale sur le métabolisme lipidique. Certains effets peuvent être bénéfiques comme l’action hypolipémiante par activation de la lipoprotéine lipase. Malheureusement, d’autres peuvent être plutôt défavorables : stimulation de la lipogenèse dans les adipocytes avec une prise de poids lorsqu’on met en route un traitement insulinique chez un diabétique de type 2 insulinorésistant. Cet exemple simple est typique de la dualité de l’insuline.  Ce double visage est également observé pour les effets pléiotropes de l’insuline que nous classerons en trois rubriques : effets anti-inflammatoire(13), antithrombotique et antistress oxydant(14). Ces trois catégories d’effets sont plutôt bénéfiques et, de manière globale, on peut considérer que l’insuline est une hormone antiathérogène(15). Ainsi, nous avons pu démontrer chez des diabétiques de type 2 insulinés que l’insuline a des effets antioxydants à doses modérées (< 0,4 unité/kg/j) alors qu’elle est prooxydante lorsque les doses sont > 0,4 unité/kg/j(16).   Cette dualité de l’insuline dans son action métabolique ne peut-elle être étendue aux effets mitogènes ? Effets des doses d’insuline modérées sur une longue durée La réponse peut être donnée à partir des résultats de l’étude ORIGIN(6). Cet essai réalisé sur une grande échelle (12 537 patients) a porté sur des sujets à haut risque cardiovasculaire et ayant soit une altération de la glycémie à jeun, soit une intolérance au glucose, soit un diabète de type 2 patent. Les sujets ont été tirés au sort pour être inclus soit dans un bras « traitement standard » soit dans un bras « insuline glargine ». Après un suivi moyen de 6,2 années, il apparaît que le groupe glargine a maintenu pendant toute l’étude un taux d’HbA1c inférieur de 0,3 % à celui du groupe standard, l’HbA1c moyenne de départ dans les deux groupes avant tirage au sort étant de 6,4 %.  À la fin de la période de suivi, l’incidence des accidents cardiovasculaires (objectif principal de l’étude) était identique dans les deux groupes. De manière parallèle, les investigateurs ont noté que l’incidence des cancers et des décès par cancer (objectif non prévu au départ de l’étude mais rajouté ultérieurement) n’était pas différente entre les patients traités par glargine et ceux soumis au traitement standard.  Ainsi, la publication de l’étude ORIGIN dans le New England Journal of Medicine(6) permet de conclure clairement (figure 5) que la glargine n’est pas une cause de cancer et offre un démenti formel aux résultats publiés par Hemkens et al. en 2009(1). Il est d’ailleurs très surprenant que les auteurs de cette étude soient particulièrement silencieux depuis que les résultats de l’étude ORIGIN ont été rapportés et publiés.  Les résultats de l’étude ORIGIN, qui ont innocenté la glargine, peuvent être à notre avis extrapolés aux autres variétés d’insuline, toutes choses étant égales par ailleurs : doses thérapeutiques utilisées, concentrations plasmatiques d’insuline libre obtenues sous traitement. D’une manière encore plus générale, l’énorme mérite de l’étude ORIGIN aura été de démontrer que des traitements insuliniques sur des périodes relativement longues (6,2 ans en moyenne) n’augmentent pas le risque de cancer, tout au moins lorsque les doses restent modérées.    Figure 5. Risque de cancer et de décès par accident cardiovasculaire ou cancer (Hazard ratio) dans le bras glargine par rapport au bras standard (d’après Étude ORIGIN6).    Effets de l’insuline dans d’autres situations faisant intervenir les doses et la durée Au risque de décevoir le lecteur, nous sommes malheureusement en manque de données car, dans la plupart des études, les doses et les durées n’ont pas été enregistrées ou ont été mal enregistrées. Ce n’est pas la toute dernière étude épidémiologique de Currie et al.(7) qui va permettre de résoudre le problème. On pourrait même dire qu’elle semble avoir relancé une polémique qui semblait être close avec la publication des résultats de l’étude ORIGIN(6).  Cette étude épidémiologique, réalisée chez 84 622 diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux ou insuline, a montré que le traitement par insuline en monothérapie est associé à un risque accru de cancer(7). En prenant comme groupe de référence les diabétiques de type 2 traités uniquement par metformine, le risque relatif (mesuré par le hazard ratio) dans le groupe traité par une monothérapie insulinique est de 1,434 (IC 95 % = 1,234 à 1,674 ; p < 0 ,0001). Malheureusement, les doses d’insuline et la durée du traitement ne sont pas connues car il s’agissait de données assez grossières recueillies à partir des registres de l’UK General Practice Research Database.  À ce jour, peu d’études se sont intéressées aux doses et aux durées et il est dommage que celles qui se sont penchées sur ce problème soient également celles dont la méthodologie reste des plus contestables. À titre d’exemple, Hemkens et al. avaient rappelé que le risque de cancer et la mortalité totale n’augmentaient avec la glargine que lorsque les doses journalières étaient > 30 U/j(1). Dans une étude « cas-témoins » fort critiquable, une équipe italienne avait publié que, dans une cohorte de diabétiques traités par insuline, les doses d’insuline étaient plus élevées chez les patients ayant développé un cancer(17).  Dans deux études observationnelles récemment publiées à partir des registres de la Caisse nationale d’assurance maladie(18,19), les résultats ont confirmé que la glargine n’était pas associée à une augmentation du risque de cancer quand elle est comparée à l’insuline humaine. Dans l’une de ces deux études(18), il a été rapporté que le risque de cancer augmente avec la durée d’exposition à l’insuline. Ce résultat, aux dires des auteurs eux-mêmes, nécessite des études plus approfondies. Dans cette première étude(18), les doses d’insuline n’ont pas été enregistrées. Dans la deuxième étude française(19) commanditée par l’Agence française des produits de santé (Afssaps), la durée de suivi des patients est trop courte, < 4 ans, pour évaluer l’influence de ce paramètre. En revanche, dans cette étude, les doses totales d’insuline administrées au cours du suivi ont pu être connues. Une légère augmentation non significative de l’incidence des cancers du sein est notée lorsque les doses d’insuline sont dans la tranche supérieure(19).    L’impression générale est que doses et durée pourraient être deux facteurs qui exposent au risque de cancer chez les diabétiques de type 2 insulinés, mais les données ne sont pas suffisamment probantes pour affirmer ou infirmer quoi que ce soit. Conclusion La question de départ posée dans le titre de cette revue était : où en sommes-nous 3 ans après ? La première réponse bien établie est que la prescription de glargine ne comporte pas plus de risque que celle des autres insulines. La deuxième remarque est que toutes les insulines sont concernées par l’augmentation de l’incidence des cancers, mais ce risque ne dépend pas de la nature des insulines, tout au moins de celles qui sont commercialisées. Toutes les autres réponses restent en suspens, en particulier celles en rapport avec les rôles joués par les doses et les durées, c’est-à-dire par l’exposition globale à l’insuline. Nous avons indiqué dans cet article que l’on avait gaspillé beaucoup de salive, beaucoup d’encre et beaucoup d’argent pour prouver l’innocuité de la glargine. Cela, était sûrement un mal nécessaire, mais pourquoi n’a-t-on pas dépensé la même énergie pour tenter d’identifier les facteurs à l’origine de l’augmentation du nombre des cancers sous insuline ? Même si la durée est difficile à tester, n’aurait-il pas été possible d’évaluer le rôle des doses en entreprenant une étude prospective où les fortes doses auraient été comparées aux doses modérées ou faibles ? À notre connaissance, aucune étude de ce type n’a été lancée ni même programmée. Même si les conclusions restent incomplètes au bout de 3 ans, il est en revanche certain qu’il n’est pas question de proscrire les traitements insuliniques chez les diabétiques de type 2 insulinorequérants. Bien au contraire, il faudrait commencer ces traitements le plus tôt possible, à doses faibles, pour tenter d’éviter ultérieurement les doses trop fortes(15). Ce sont ces dernières qui pourraient avoir un effet délétère, surtout lorsqu’elles sont prescrites sur de nombreuses années. Pour éviter les doses excessives, l’une des mesures capitales est de combiner l’insulinothérapie avec un respect des consignes diététiques destinées à réduire le poids corporel chez des diabétiques obèses insulinorésistants. Si cet objectif ne peut être atteint, il faudrait au moins éviter la prise de poids qui accompagne la mise en route des traitements insuliniques, car ce phénomène aggrave l’insulinorésistance et propulse le patient dans un cercle vicieux où l’insuline aggrave le surpoids et l’insulinorésistance pour conduire à des posologies insuliniques de plus en plus fortes, elles-mêmes susceptibles d’augmenter le risque de cancer. L’association insuline-metformine est une excellente approche thérapeutique. À titre d’exemple, il a été montré dans la dernière étude de Currie et al. qu’un patient traité par une association insuline-metformine avait un risque relatif de développer un cancer (HR = 1,394) légèrement plus faible que le groupe traité par monothérapie insulinique non couplée à la metformine (HR = 1,437).  Pour conclure, nous dirons que l’exposition globale à l’insuline devrait être aussi faible que possible. Comme il est impossible de réduire la durée, il convient d’être vigilant sur les doses et nous renvoyons le lecteur à la figure 6 qui résume le concept du rôle joué par l’exposition globale à l’insuline.       Figure 6. L’exposition globale à l’insuline (rectangle ombré) dépend des doses d’insuline utilisées et de la durée du traitement. Si le risque de cancer est proportionnel à l’exposition à l’insuline, il peut être schématiquement représenté par la flèche rouge (hypothèse non démontrée).     Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt avec le contenu de cet article.