Le phénomène de l’aube dans le diabète de type 2 : faut-il s’en préoccuper ?

Schmidt et coll. qui décrivirent le phénomène de l’aube en 1981 effectuèrent un véritable travail de pionnier en analysant des profils glycémiques obtenus sur une période de 24 heures avec une méthodologie relativement complexe chez des diabétiques admis dans une unité d’exploration métabolique du Johns Hopkins Hospital à Baltimore1. Ceci explique que le nombre de patients explorés soit resté limité à 11 diabétiques insulinés. Dans cette étude, l’amplitude moyenne du phénomène de l’aube fut définie par la différence entre le minimum glycémique nocturne (entre minuit et 6 heures du matin) et la glycémie observée juste avant le petit déjeuner. La moyenne du différentiel fut de 81,1 mg/dl, cette différence pouvant être considérée comme relativement forte à la lumière des observations qui furent réalisées ultérieurement. Le phénomène de l’aube : à la recherche d’une définition unique Tous les travaux postérieurs à l’étude pionnière de Schmidt confirmèrent que le phénomène de l’aube est une véritable réalité diabétologique2-5. Aujourd’hui personne ne conteste son existence, à part quelques gériatres qui fondent leur conviction sur des travaux souffrant de vices méthodologiques évidents6,7. Il n’en reste pas moins que 30 ans après sa découverte, la ou les définitions du phénomène de l’aube restent mal standardisées5. Pour certains, le phénomène de l’aube peut être défini sur ses causes ou ses mécanismes. Pour d’autres, ce sont les dérives glycémiques de fin de nuit, avant toute prise alimentaire, qui doivent servir de base à la définition du phénomène de l’aube. Les causes et mécanismes peuvent-ils servir de définition ?   Deux phénomènes conjugués La remontée spontanée de la glycémie en fin de nuit est en partie expliquée par deux phénomènes qui surviennent en fin de nuit. Depuis les magnifiques travaux de Ralf de Fronzo8, tout diabétologue sait que l’hyperglycémie du diabète de type 2 est la résultante de deux anomalies : une exagération de la production hépatique du glucose et une diminution de son utilisation périphérique. Ces deux anomalies obéissent à un rythme nycthéméral9. En fin de nuit, l’hyperproduction de glucose par le foie passe par un maximum tandis que l’utilisation périphérique du glucose se situe à son minimum. Le déséquilibre entre les deux flux de glucose entrant et sortant, qui contrôlent la glycémie, se trouve donc à son apogée en fin de nuit. La conséquence est que la glycémie du matin en fin de période nocturne est souvent élevée chez les diabétiques de type 2 alors qu’elle a tendance à s’améliorer au cours de la période diurne pour atteindre un minimum en fin d’après-midi. En effet, la production du glucose passe par un minimum en fin d’après-midi tandis que l’utilisation périphérique s’améliore au cours de la journée. Ces phénomènes nycthéméraux ont été mis en évidence par les remarquables travaux de Boden9. Ce type de travail a nécessité une technologie complexe. En effet les auteurs ont couplé la technique des clamps glycémiques avec l’administration de glucose marqué par un traceur radioactif pour étudier les flux de glucose. Il est bien évident que ce type d’exploration n’est applicable qu’à un nombre limité de sujets pour des études de physiopathologie. En revanche, elle ne peut être appliquée en routine pour l’exploration du phénomène de l’aube. Un dénominateur commun : l’insulinorésistance L’augmentation de la production hépatique de glucose et la diminution de son utilisation périphérique en fin de nuit ont un dénominateur commun. Ce dernier est constitué par un état d’insulinorésistance qui passe par un maximum en fin de période nocturne et qui concerne à la fois les hépatocytes et les cellules musculaires. Pour expliquer cet état d’insulinorésistance, plusieurs hypothèses ont été formulées. L’une des plus crédibles est la remontée progressive en cours de nuit à partir de 3 heures du matin de la sécrétion du cortisol, de l’épinéphrine et de la norépinéphrine10. L’hormone de croissance a elle-même un pic nocturne qui se situe entre 3 et 5 heures du matin10. Toutes ces hormones ont des propriétés hyperglycémiantes qui contribuent au phénomène de l’aube. Bien que ces phénomènes hormonaux jouent un rôle important et fassent partie des caractéristiques du phénomène de l’aube, il n’en reste pas moins qu’ils ne peuvent pas être évalués en routine. En effet, ce type d’explorations nécessiterait une hospitalisation au cours de laquelle seraient pratiqués des prélèvements hormonaux itératifs en fin de nuit. Définitions basées sur les troubles de l’homéostasie glucidique   Une différence de 10 mg/dl ? Pour certains, c’est la remontée des besoins insuliniques en fin de nuit qui serait le plus à même de définir le phénomène de l’aube. Cette définition ne peut être utilisée que pour les diabétiques insulinés. La majorité des patients diabétiques de type 2 étant traités par des antidiabétiques oraux et par des mesures diététiques, elle reste difficilement applicable. Pour cette raison, ce sont les désordres glycémiques qui sont le plus souvent utilisés. Dans la majorité des cas, le phénomène de l’aube est défini par la différence glycémique observée entre le nadir glycémique nocturne et la glycémie de jeûne qui précède le petit-déjeuner. Si cette dernière est facile à déterminer, il n’en est pas de même pour la première. Les nadirs glycémiques ne peuvent être déterminés que si on dispose d’un enregistrement glycémique nocturne qui permet de repérer le minimum nocturne avec une marge d’incertitude de quelques minutes. Ceci explique que le phénomène de l’aube mérite d’être reconsidéré depuis que les enregistrements continus en ambulatoire offrent la possibilité de mieux appréhender les variations glycémiques sur l’ensemble de la période nocturne. Avant que cette ère ne s’ouvre, le phénomène de l’aube était quantifié par la différence entre la glycémie à jeun et celles qui étaient observées à 3 heures, 5 heures du matin ou 2 à 3 heures avant la prise du petit déjeuner. Il est bien évident que les glycémies ne correspondaient pas forcément au minimum nocturne. Dans ces conditions, l’évaluation du phénomène de l’aube restait incertaine. À cette incertitude liée aux carences technologiques, vient s’ajouter une deuxième qui est purement conceptuelle. À ce jour, nul n’est capable de dire si la différence retenue entre la glycémie à jeun et le nadir doit être supérieure à 10 ou 20 mg/dl. Si on se base sur le fait que le coefficient de variabilité de la glycémie à jeun est égal à 6,9 % pour une glycémie à jeun à 7 mmol/l11, c’est une différence supérieure à 10 mg/dl qui répondrait le mieux à la définition du phénomène de l’aube. Toutefois d’autres propositions peuvent être considérées comme recevables. Pour cette raison il est indispensable de baser notre réflexion sur d’autres données. Le phénomène de l’aube « étendu » En se basant sur l’observation de profils glycémiques moyens enregistrés en continu et en ambulatoire, nous avons pu observer que ce seuil de 10 mg/dl est largement franchi quel que soit le niveau de l’HbA1c chez des diabétiques de type 2 traités par des antidiabétiques oraux. Cette analyse des profils glycémiques permet de noter clairement que le phénomène de l’aube a pour conséquence évidente d’augmenter la glycémie à jeun. Toutefois, il a également pour effet de décaler vers le haut les glycémies dans la période qui suit le petit déjeuner12 (figure 1). Cette montée glycémique excessive se traduit en milieu de matinée par un pic glycémique qui souvent correspond au maximum observé sur l’ensemble du nycthémère. Cette excursion glycémique post-petit-déjeuner se prolonge jusqu’à la fin de la matinée et correspond au phénomène de l’aube « étendu ».   Figure 1. Profils glycémiques (mmol/l) sur 24 heures chez des diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux. Quel que soit le niveau de l’HbA1c, les profils glycémiques sont caractérisés par une augmentation spontanée de la glycémie en fin de nuit (phénomène de l’aube) et par une exagération des excursions glycémiques post-petit-déjeuner (phénomène de l’aube « étendu »). La période entre les 2 traits verticaux (6 à 11 h) peut être désignée sous le terme de « maillon faible » du diabétique de type 212.   Ainsi, il apparaît que toute la période qui va de 6 h jusqu’à 11 h du matin est marquée par une élévation glycémique anormale due au phénomène de l’aube avant le petit-déjeuner et au phénomène de l’aube « étendu » après12. De manière plus imagée et synthétique, l’ensemble des deux périodes peut être désigné sous le terme de « maillon faible » du diabétique de type 2. L’amélioration de l’équilibre du diabétique de type 2 selon le principe du « treat-to-target » défini par Riddle13 impose de contrôler cette période qui couvre le quart de la journée. Dans ces conditions, il n’est pas étonnant que le phénomène de l’aube et sa conséquence, le phénomène de l’aube « étendu » dû à la conjonction de la prise glucidique du petit déjeuner et de l’exagération de la production hépatique de glucose qui reste élevée dans la matinée, aient un effet délétère global sur l’équilibre glycémique des diabétiques de type 2. La présence d’une glycémie à jeun élevée est-elle synonyme d’un phénomène de l’aube ? Tout ce que nous venons de dire plaide en faveur de cette hypothèse. Cependant, une analyse plus précise indique qu’une hyperglycémie à jeun peut relever d’autres causes. Nous citerons et nous développerons successivement l’effet Somogyi, l’épuisement progressif au cours de la nuit des traitements antidiabétiques, qu’il s’agisse d’hypoglycémiants oraux ou d’un analogue prolongé de l’insuline administrée avant le coucher ou enfin de l’effet résiduel d’une hyperglycémie déjà présente au coucher et qui persiste sur l’ensemble de la période nocturne. Ces éventualités sont illustrées sur la figure 2.   Figure 2. Les 4 grandes circonstances pouvant expliquer la présence d’une hyperglycémie avant le petit-déjeuner (PD). Seule la première correspond au vrai phénomène de l’aube. L’effet Somogyi peut être considéré comme un « pseudo » phénomène de l’aube. Il est caractérisé par une hyperglycémie de fin de nuit qui succède à une hypoglycémie nocturne. Cette dernière peut avoir été corrigée, soit spontanément par une réponse excessive du système hormonal de contre-régulation glycémique, soit par une prise exagérée de sucres rapides. Dans le premier cas, il s’agit en général d’hypoglycémies silencieuses survenues au cours du sommeil. Dans le deuxième cas, l’hypoglycémie a été symptomatique et corrigée de manière un peu excessive par l’intervention du patient. Cet excès dans les mesures de correction est parfaitement compréhensible quand on sait l’angoisse que crée une hypoglycémie, en particulier lorsqu’elle survient en cours de nuit. La durée d’action trop courte des traitements antidiabétiques, qu’ils soient oraux ou insuliniques, peut être la cause d’une remontée de la glycémie en fin de nuit. Ceci est surtout vrai pour l’insuline lorsqu’elle est administrée avant le dîner ou avant le coucher et lorsque son action s’arrête vers 4 à 5 heures du matin. Les insulines les plus sujettes à ce type de phénomène sont celles qui ont une action intermédiaire comme la NPH. En revanche, c’est rarement le cas avec les analogues prolongés de l’insuline, surtout avec la glargine dont le profil d’action, comme nous le verrons plus loin, est bien adapté à la couverture du phénomène de l’aube. Le dernier cas de figure est la présence d’une hyperglycémie qui s’est maintenue pendant toute la période nocturne, du coucher au lever, sans que le sujet retrouve un semblant de normoglycémie sur l’ensemble de la nuit. Trancher le débat entre les quatre éventualités constituées par le vrai phénomène de l’aube (cas 1) et les trois « pseudo » phénomènes de l’aube (cas 2, 3 et 4) n’est pas une démarche facile, sauf lorsqu’on a la possibilité d’avoir recours à un enregistrement glycémique continu. Cette technique n’est toutefois pas entrée dans la pratique courante, car elle reste relativement onéreuse et en général non prise en charge par l’assurance maladie. Si le professionnel de santé ne dispose pas de cette technologie, ce qui est le cas le plus fréquent, la solution peut être trouvée grâce à quelques mesures simples : - Tout d’abord il faut interroger le patient sur la présence ou l’absence d’hypoglycémies nocturnes qui orientent vers un effet Somogyi. L’absence d’hypoglycémies ressenties n’exclut pas la survenue d’hypoglycémies nocturnes asymptomatiques. Même lorsque les taux de glucose sont élevés au coucher et au lever, la survenue d’hypoglycémies en milieu de nuit reste possible. Pour vérifier cette éventualité, la meilleure solution est de réaliser un contrôle glycémique en milieu de nuit. Toutefois, cette mesure n’est guère praticable pour des raisons aisément compréhensibles. - La mesure de la glycosurie sur les urines collectées au lever du patient peut donner des indications intéressantes. La présence d’une glycosurie forte est en faveur d’une hyperglycémie soutenue sur l’ensemble de la nuit. À l’inverse, une glycosurie faible sera plutôt en faveur, soit d’une quasi-normalisation de la glycémie en période nocturne avec remontée en fin de nuit (vrai phénomène de l’aube), soit d’une hypoglycémie nocturne passée inaperçue avec effet Somogyi (faux phénomène de l’aube). Enfin, chez un sujet insuliné traité par une injection de NPH avant le dîner ou le coucher et gardant une glycémie élevée avant le petit déjeuner, il convient de procéder en deux étapes : – la première consiste à transférer l’injection du dîner au coucher et à observer l’effet sur la glycémie avant le petit-déjeuner ; – si cette mesure échoue ou si le sujet est déjà sous NPH au coucher, il est préférable de changer d’insuline et de proposer un analogue prolongé. En effet, l’augmentation de la NPH pour essayer de contrôler la glycémie du matin risquerait de provoquer des hypoglycémies nocturnes sans pour autant réduire la glycémie de fin de nuit. Fréquence du phénomène de l’aube Sur le tableau, nous avons colligé plusieurs études pratiquées au cours des 30 dernières années5. Les résultats sont disparates, mais ils ne doivent pas étonner le lecteur. Comme nous l’avons indiqué plus haut, les définitions utilisées sont très variables d’une étude à l’autre. De manière globale, la fréquence du phénomène de l’aube semble se situer aux alentours de 60 %. Dans une population de diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux, nous avons observé le même niveau de fréquence en prenant comme définition du phénomène de l’aube une augmentation de la glycémie > 10 mg/dl entre le nadir glycémique nocturne et la glycémie avant le petit-déjeuner. Il convient de noter que cette étude, pratiquée en utilisant l’enregistrement glycémique continu par CGMS, a permis également de quantifier l’amplitude moyenne du phénomène de l’aube qui se situe aux alentours de 20 mg/dl.   Comment traiter le phénomène de l’aube ? Le traitement du phénomène de l’aube s’inscrit dans une démarche thérapeutique plus large qui consiste à maîtriser en parallèle l’hyperglycémie basale (à jeun et interprandiale) et à réduire le phénomène de l’aube « étendu ». Pour atteindre ces objectifs, il convient de ramener la glycémie à jeun en dessous de 1,26 g/l. Pour certains, cet objectif doit être plus sévère : glycémie à jeun < 1 g/l13. Le risque de cette stratégie, désignée sous le terme de « treat-to-target », est d’augmenter le nombre d’hypoglycémies. Dans ces conditions, la cible des glycémies à jeun doit être modulée pour contrôler suffisamment le phénomène de l’aube sans accroître de manière inconsidérée le risque d’hypoglycémie. Atteindre les objectifs sur la glycémie à jeun n’est pas suffisant, car il faut également réduire l’hyperglycémie basale. L’objectif à < 7 % pour l’HbA1c est en général recommandé, mais il doit être modulé en fonction d’un certain nombre de paramètres. La cible de l’HbA1c pourra être portée à des valeurs plus élevées si le sujet est âgé, s’il est porteur de complications cardiovasculaires, ou s’il est à risque d’hypoglycémie parce qu’il est traité par des médicaments comme les sulfonylurées ou l’insuline capables de déclencher ce type d’événements. Enfin, le troisième objectif du traitement doit être de réduire le phénomène de l’aube prolongé, c’est-à-dire les excursions glycémiques post-petit-déjeuner. Pour cela, il faut essayer de maintenir la glycémie post-petit-déjeuner en dessous de 1,60 g/l entre la 1re et la 2e heure après le début du petit déjeuner (recommandations IDF) ou en dessous de 1,80 g/l à la 2e heure (recommandations ADA). Ces objectifs sont illustrés sur la figure 3. Quand le patient est insulinorequérant, ces trois objectifs ont le maximum de chance d’être atteints si on utilise un analogue prolongé de l’insuline en injection unique avant le dîner, à condition que son maximum d’action se situe dans l’intervalle de temps du « maillon faible », c’est-à-dire dans la période qui couvre les phénomènes de l’aube et de l’aube prolongé, entre 6 et 11 heures du matin. Pour l’instant, la glargine est l’analogue qui se prête le mieux à ce type de démarche en raison de son profil d’action. Il est bien certain que l’objectif global sur l’HbA1c doit être modulé en fonction des caractéristiques du patient comme nous l’avons indiqué plus haut. De manière générale, des travaux récents ont montré qu’un objectif compris entre 7 et 8 % pour l’HbA1c pourrait être aussi bien si ce n’est meilleur qu’un objectif en dessous de 7 %14.   Figure 3. Modulation des cibles d’HbA1c en fonction du score de risque d’accident cardiovasculaire. Les cibles d’HbA1c devraient être plus élevées quand les diabétiques sont âgés, ont un diabète ancien, sont porteurs de complications cardiovasculaires ou sont soumis à un traitement à risque d’hypoglycémie (sulfonylurées, insulines). Conclusion Si on considère que la dysglycémie du diabétique est un triumvirat15 constitué par l’hyperglycémie chronique soutenue (hyperglycémie ambiante), par la variabilité glycémique et par le risque d’hypoglycémie, pourquoi ne pas ajouter une quatrième composante, le phénomène de l’aube et de l’aube « étendu ». Par ailleurs, il convient de considérer que ces différentes composantes ne sont pas indépendantes les unes des autres. À titre d’exemple, le phénomène de l’aube a un impact sur l’hyperglycémie ambiante et sur le phénomène de l’aube « étendu », c’est-à-dire sur les excursions glycémiques post-petit déjeuner qui ont un effet sur la variabilité glycémique. En se basant sur le fait que toutes les perturbations glycémiques du diabétique sont imbriquées et interdépendantes, il serait illogique de négliger l’une d’entre elles et par conséquent de ne pas se préoccuper du phénomène de l’aube.