Sécurité d’emploi cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques

La Food and Drug Administration (FDA) a, la première, modifié les règles des procédures d’enregistrement des médicaments depuis 20081, pour faire suite au sur-risque d’événements cardiovasculaires observé sous glitazone. Il est ainsi demandé d’évaluer l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs dans les études réalisées avec des nouveaux traitements, en sélectionnant des patients à haut risque et suivis sur une période de temps au moins égale à 2 ans ; des études postmarketing peuvent également être requises si le nouveau produit n’a pas définitivement prouvé sa non-infériorité en termes de sécurité d’emploi au niveau cardiovasculaire comparativement au traitement de référence. Une autre façon d’apprécier le risque lié à la prescription des traitements consiste à effectuer des métaanalyses des essais cliniques, ce qui permet de regrouper des effectifs de malades beaucoup plus importants et d’identifier plus facilement des signaux de sécurité qui auraient pu passer inaperçus dans une étude randomisée dont la puissance statistique était insuffisante pour cet objectif. On connaît cependant les limites des métaanalyses, liées à l’hétérogénéité des essais, tant dans les méthodes statistiques que dans les objectifs principaux des études qui les constituent. Mais à défaut d’essais spécifiquement conçus pour évaluer l’effet des traitements sur les critères cardiovasculaires, cette méthode permet une approche intéressante.   Inhibiteurs de DPP-4 ou gliptines   Les métaanalyses des essais cliniques des 5 inhibiteurs DPP-4 commercialisés ou en développement fournissent une quantité d’informations rassurantes sur le risque cardiovasculaire, et portent sur des effectifs de plus de 10 000 patients pour certaines (sitagliptine et vildagliptine). Dans l’ensemble se dessine une tendance plutôt protectrice au niveau cardiovasculaire en faveur de ces molécules. Deux d’entre elles donnent des résultats atteignant la significativité sur les événements cardiovasculaires majeurs, en particulier la saxagliptine (RR : 0,42 ; IC : 0,23-0,80) et la linagliptine (RR : 0,34 ; IC : 0,15-0,74), ce qui suggère qu’au-delà d’un effet classe, un rôle protecteur spécifique de certaines molécules pourraient exister. Il convient toutefois de considérer que ces études pèchent par leur courte durée (de 12 semaines à 2 ans maximum), le faible pourcentage de patients à haut risque cardiovasculaire (de 11 à 15 % selon les études) et la faible incidence des événements rapportés (< 1,5 % patients-années). Les inhibiteurs de DPP-4 diffèrent par leurs propriétés pharmacocinétiques2, ce qui pourrait avoir une influence sur la sécurité cardiovasculaire spécifique de chacune de ces molécules (tableau 1) ; ainsi, la linagliptine est principalement excrétée par le foie, contrairement à la sitagliptine, la saxagliptine et la vildagliptine ; seule la saxagliptine possède un métabolite actif. Toutes les gliptines font l’objet d’études spécifiques pour évaluer leur impact cardiovasculaire, versus placebo pour la plupart, en incluant des effectifs importants. Leurs résultats sont attendus à partir de 2014. À l’exception de l’étude évaluant la linagliptine (diabète de découverte récente, en add-on de la metformine), toutes incluent  des diabétiques ayant une maladie évoluée (tableau 2) . Agonistes du récepteur au GLP-1   Ces traitements injectables font aussi l’objet d’une attention toute particulière sur leur sécurité d’emploi cardiovasculaire, au-delà de leur efficacité en termes d’équilibre glycémique et de contrôle du profil pondéral. Nous disposons essentiellement de données de sécurité pour l’exénatide et le liraglutide à partir d’analyses post-hoc tirées des essais cliniques. Malgré un intervalle de confiance très large, le risque d’événements cardiovasculaires majeurs paraît diminué sous traitement par agoniste du récepteur au GLP-1 versus comparateur (RR : 0,70 ; IC : 0,38-1,31 et RR : 0,73 ; IC : 0,38-1,41), respectivement pour l’exénatide et le liraglutide. Des métaanalyses seront également disponibles dans les mois à venir pour l’exénatide à libération prolongée (programme DURATION), le lixisénatide (programme GETGOAL) et l’albiglutide (programme HARMONY). Une étude rétrospective portant sur 383 525 diabétiques de type 2, dont 21 754 traités par exénatide, à partir d’une base de données des remboursements médicaux (période étudiée de juin 2005 à mars 2009), montre une tendance très favorable pour cette molécule en termes de d’incidence de maladies cardiovasculaires (HR : 0,81 ; IC : 0,68-0,95 ; p = 0,01), d’hospitalisations de cause cardiovasculaire (HR : 0,88 ; IC : 0,79-0,98 ; p = 0,02) et d’hospitalisations de toutes causes (HR : 0,94 ; IC : 0,91-0,97 ; p < 0,001)3. Comme pour les inhibiteurs de DPP-4, étant donné les différences de propriétés pharmacocinétiques des agonistes du récepteur au GLP-1, il est évoqué que leur impact cardiovasculaire puisse différer d’une molécule à une autre (tableau 3). Plusieurs études spécifiques portant sur l’incidence de survenue d’événements cardiovasculaires sont en cours, dont les résultats ne seront disponibles qu’à compter de 2014 (tableau 4). Inhibiteurs de SGLT-2   Parmi les nouveaux hypoglycémiants oraux, une nouvelle classe, celle des inhibiteurs des SGLT-2 va prochainement être commercialisée. Ceux-ci ont comme action principale de réduire la réabsorption du glucose au niveau du tubule contourné proximal (en inhibant le transporteur SGLT-2, transporteur du glucose-Na+) et par conséquent d’induire une glycosurie accrue et permanente. Leur efficacité est de l’ordre de 0,5 à 0,9 % de baisse de l’hémoglobine glyquée, mais ils présentent aussi un certain nombre d’effets secondaires tels que polyurie, risque de déshydratation, mycoses génitales et infections urinaires. Au titre du développement récent, comme pour les incrétinomimétiques, ils sont sous surveillance notamment sur le plan cardiovasculaire. Une métaanalyse portant sur 6 228 patients (20 % à haut risque cardiovasculaire) inclus dans 14 études de phase 2b/3 de la dapaglifozine (2,5, 5 et 10 mg), dont 4 287 traités par dapaglifozine, a été présentée au congrès de l’American Heart Association 2011. Elle montre sur un critère composite (mortalité CV, IDM, AVC ou hospitalisation pour angor instable) une tendance favorable pour la dapaglifozine, quelle que soit la posologie (HR : 0,67 ; IC : 0,38-1,18). Ces résultats demandent à être confirmés par des études spécifiques sur l’incidence des événements cardiovasculaires sur le long terme.   Conclusion   L’ensemble de ces études n’a pas permis de mettre en évidence de toxicité cardiovasculaire des nouveaux antidiabétiques. Au contraire, les études cliniques des incrétinomimétiques montrent un effet favorable sur le plan cardiovasculaire, lequel pourrait être médié par un contrôle de certains marqueurs de risque par ces molécules. Ainsi, une diminution de la pression artérielle est observée sous traitement par agoniste du récepteur au GLP-1, de même qu’une amélioration du profil lipidique. Certains autres marqueurs plus spécifiques, tels le BNP (Brain Natriuretic Peptide) ou la CRPus sont également diminués sous traitement injectable. Par ailleurs, des études expérimentales réalisées selon un modèle d’ischémie-reperfusion chez l’animal ont objectivé un effet cardioprotecteur des incrétinomimétiques (réduction de taille de l’infarctus, diminution des arythmies ventriculaires), attribué à une réduction du stress oxydatif et à une amélioration de la dysfonction endothéliale. La mise en évidence d’une amélioration de la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez des patients ayant une insuffisance cardiaque postinfarctus après administration IV de GLP-1, versus témoins, conforte l’hypothèse d’un effet bénéfique des ces agents thérapeutiques sur la fonction endothéliale, par un effet direct sur les récepteurs du GLP-1 présents dans les tissus cardiaque et vasculaire4. Ces effets pourraient s’exercer indépendamment de l’action sur l’équilibre glycémique et le poids. Si tel est le cas, les études d’événements en cours devraient apporter une réponse plutôt positive pour ces nouvelles molécules.